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研究背景

脂质与脂质代谢程序参与调控T细胞的功能,与免疫记忆的建立密切相关。研究发现，肿瘤浸润CD8+T细胞（CD8+TIL）通过燃脂能够改善因葡萄糖缺乏导致的效应功能受损；相反，肿瘤微环境（TME）中的脂肪酸和胆固醇能诱导CD8+T细胞的功能障碍。功能障碍CD8+TIL的来源与记忆T细胞（Tmem）前体存在相似性，但是脂质与脂质代谢重塑是否直接影响功能障碍CD8+TIL的记忆可塑性（memory plasticity)仍不清楚。靶向T细胞代谢已成为辅助肿瘤免疫治疗的潜在治疗策略，理解CD8+TIL脂代谢重塑与功能障碍之间的关系是必要的。因此，该文总结了近年来TME脂质对CD8+TIL功能影响的相关研究，并探讨靶向CD8+T细胞脂代谢，促进记忆CD8+T细胞分化为肿瘤免疫治疗提供长期疗效的意义。

研究结果

CD8+T细胞的脂质代谢程序具有很强的可塑性。在CD8+T细胞的急性/慢性抗原应答过程中，均存在具有记忆表型的T细胞亚群。祖耗竭T细胞经效应记忆T细胞（Tem）和组织驻留记忆T细胞（Trm）分化而来。由于表观遗传重塑，在慢性抗原清除后，恢复耗竭T细胞（recovering Tex）无法完全恢复记忆可塑性而介导有效的二次抗原刺激清除（图一）。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是抵抗细胞脂质过氧化的重要调控因子，然而，随着祖耗竭T细胞（TCF1+GPX4+）向终末耗竭T细胞（TCF1-GPX4-）分化，其表达下调，这提示耗竭T细胞的终末分化和表观遗传重塑伴随着部分脂质代谢可塑性的丢失；但是，TME脂质如何影响CD8+TIL的耗竭或记忆表观遗传重塑目前仍不清楚。靶向重塑这些具有记忆潜力的T细胞亚群脂质代谢程序是否能够逆转耗竭分化的命运是值得深入研究的。

这项研究得到了国家自然科学基金（81771672）的支持，武多娇教授为通讯作者，复旦大学硕士研究生陈钰汶为第一作者。