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2023年4月1日，美国权威脂质代谢研究杂志Journal of Lipid Research（JCR分区：Q1, IF=6.68）发表了复旦大学附属金山医院神经内科祖恒兵团队的最新研究成果“Cellular cholesterol loss by DHCR24 knockdown leads to Aβ production by changing APP intracellular localization”。

与传统的细胞模型不同,该研究通过构建新型的神经元与星形胶质细胞模型，在此细胞模型基础上充分揭示了在神经元或星形胶质细胞的胆固醇缺乏状态下,细胞胆固醇缺乏明显促进了阿尔兹海默病（AD）相关的毒性蛋白β淀粉样蛋白（Aβ）生成与释放显著增加。本研究的结果与先前认为的细胞胆固醇增加促进了Aβ生成增加的传统观点截然相反。本研究成果对于解决30年来胆固醇与AD发病机制关系中存在的理论冲突具有重要的理论性意义。

近30年来，在细胞胆固醇代谢与AD发病机制关系的研究中，先前的大部分细胞模型研究都证明细胞胆固醇升高促进了β淀粉样蛋白（Aβ）产生增加，由此人们形成一个传统理论学说：该学说认为细胞胆固醇升高引起了AD的发病与进展。然而，遗传性AD动物与病人的研究发现，AD脑内的细胞胆固醇缺乏促进了Aβ释放与沉积增加。因此，长期以来在细胞胆固醇水平与Aβ生成关系的机制上出现了重大的理论性冲突。Aβ释放增加作为AD的最重要的病理特征之一，阐明细胞胆固醇水平变化与Aβ生成关系之间的分子机制具有重大的理论意义。

基于过去30年里细胞胆固醇水平变化与Aβ产生之间的重大理论争议,我们再次研究了两者之间的病理学关系。与过去30年里人们通常采用的传统的细胞研究模型不同,在本研究中我们重新构建了两种新型的基于神经元与星形胶质细胞的细胞研究模型。我们发现，无论在神经元或星形胶质细胞模型上,细胞胆固醇水平下降(缺乏)均明显促进细胞内与细胞外的Aβ产生显著增加，本研究结果明确支持细胞胆固醇缺乏增加了细胞Aβ的产生与释放。本研究的结果,与遗传性AD动物和病人脑内细胞胆固醇缺乏引起的Aβ生成与沉积增加的结果相一致。本研究的结果有望解决过去30年里关于细胞胆固醇水平变化与Aβ产生之间的重大理论争议，也为进一步阐明胆固醇与AD发病机制关系的提供了重要的理论支持。

该研究是在上海市卫生和健康发展研究中心基金项目（201740209）、上海市金山区医学重点专科基金项目（JSZK2019A06）和金山医院后备学科平台建设项目（HBXK-2022-2）课题的资助下完成。复旦大学附属金山医院神经内科祖恒兵主任医师和邬军锋副主任医师为共同通讯作者，硕士生黄玥、张文彬为共同第一作者。

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